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肝纤维化的生物标志物研究现状  

2010-01-17 21:55:37|  分类: 默认分类 |  标签: |举报 |字号 订阅

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肝纤维化的生物标志物研究现状

 

Potential novel biomarkers for monitoring the fibrogenic process in livers    GAO Chun-fang, Axel M. Gressner, Cuiying Chen.

【Key words】     Liver fibrosis;     Diagnosis;    Marker, laboratory;    Extracellular matrix
【First author’s address】   Department of Laboratory Medicine, Eastern Hepatobiliary Hospital, Second Military Medical University, Shanghai 200438, China
Email: gaocf1115@yahoo.com
目前肝纤维化的辅助诊断手段主要包括组织病理学诊断、血液学诊断和影像学诊断。组织病理学诊断是诊断肝纤维化的“金标准”。但鉴于其存在固有的缺陷:是一种损伤性检查、不能动态检测和重复进行、存在取材差异、同时还存在诊断者之间的个体判读误差等原因,因而限制了它的广泛应用。血液学检查目前仍是临床最常用的辅助诊断手段。
理想的诊断肝纤维化的血液生物标志物须符合以下条件:(1)具有肝组织特异性,与其他组织器官无明确相关性。(2)敏感性强(能够检测纤维化形成及纤维降解动态过程中的细微变化)。(3)能反映纤维形成或纤维降解,亦或是细胞外基质的沉积。(4)代谢半衰期明确。(5)由病变肝脏组织或相关细胞产生,最好是由激活的肝星状细胞合成,而不是由肝实质细胞产生。(6)所用检测方法敏感、快速、简单易行,可标准化并方便常规应用。(7)由参考实验室进行标准化并有室间和室内质控,以保证结果的标准化和可比性。目前尚没有一项生物标志物符合以上要求。
肝纤维化生物标志物主要分为两大类:Ⅰ类纤维化生物标志物,这类标志物与肝纤维化发病机制的研究发现密切相关,一般来说,这类生物标志物能够反映纤维化形成和(或)纤维降解的过程、反映细胞外基质的重构,但不能提示细胞外基质沉积的量,如器官纤维化病变的程度。通常情况下,这类生物标志物的检测相对昂贵。Ⅱ类纤维化生物标志物,主要用来评估肝纤维化的程度(细胞外基质沉积的程度)。通常包括一些常规临床生化检测项目如酶、蛋白质、凝血因子等,这些指标不一定直接反映细胞外基质的代谢,但可以间接反映纤维化形成。这些指标的产生依据与肝纤维化机制研究结论无关。通常这类标志物的检测可以通过标准化、高通量的实验室方法完成。总的来说,这两类血液生物标志物阐述的是不同的病理生理概念。Ⅰ类说明的是纤维化形成的活动度,Ⅱ类说明的是纤维化发展到什么阶段。
1. Ⅰ类纤维化生物标志物:主要包括(1)细胞外基质代谢相关酶类如β-N乙酰氨基己糖苷酶。(2)前胶原或胶原降解片段(如Ⅲ型前胶原氨基端肽)。(3)糖蛋白类(如层黏连蛋白)和蛋白多糖类(如透明质酸)。(4)基质金属蛋白酶及其抑制剂(如金属蛋白酶1组织抑制剂)。(5)调节分子,如转化生长因子(TGF)β1[1,2]。上述诸多分子中,以透明质酸的临床诊断价值较高且检测方法本身经济、方便,研究表明其诊断阴性预测值远远高于阳性预测值,因此用于排除重度肝纤维化和肝硬化更有意义。据报道层黏连蛋白是门静脉高压的一个预测指标。但我们在应用中发现层黏连蛋白对于HBV感染后肝硬化的诊断价值不高,且检测方法学本身也存在一定问题。TGFβ1是肝纤维化的重要始动因子,由于在肝脏严重损伤时血浆浓度也可显著升高,与ALT和AST水平密切相关,因此TGFβ1也是肝脏炎症坏死的标志物[1]。应特别注意采用血浆进行检测,因血小板含有丰富的TGFβ1,血液凝固时血小板可释放大量TGFβ1,导致血清中TGFβ1含量较血浆高5~10倍,选用不合适的样本(血清)不能正确反映体内的真实改变。结缔组织生长因子作为TGFβ1的下游效应分子,相对分子质量为38×103,由肝星状细胞和肝细胞合成,其表达与分泌主要依赖于TGFβ1。纤维化肝组织中结缔组织生长因子的表达量上调,在纤维化形成过程中其血含量明显升高。但在肝硬化阶段结缔组织生长因子水平相对纤维化期呈下降趋势,因此结缔组织生长因子水平与纤维化形成密切相关,是一种具有潜在价值的用来监测纤维生成活性的非创伤性I类血清生物标志物[3,4]。YKL-40是一种相对分子质量为40×103的糖蛋白,类似于作用于成纤维细胞和上皮细胞的生长因子。研究发现,在肝脏疾病中YKL-40的血清含量明显升高,其敏感度和特异度均达到80%左右。据报道在HCV感染的肝纤维化患者中其血浆浓度曲线下面积为0.81,在酒精性肝病中其特异性为88%,但敏感度仅为51%。其血清浓度与由肝星状细胞和成纤维细胞所分泌的细胞外基质相关,如Ⅲ型前胶原氨基端肽、透明质酸、基质金属蛋白酶-2、金属蛋白酶1组织抑制剂。YKL-40血清浓度在一定程度上可以反映肝纤维化的程度,但应用时应考虑到其他炎症疾病也会引起YKL-40的升高[5]。
2. Ⅱ类肝纤维化生物标志物:这类标志物数量近几年迅速增加,出现了大量的生物化学诊断指标和多参数联合应用诊断模式,它们主要是通过各种统计方法和数学方法完成的,例如多因素logistic回归分析。这类标志物更适用于判断是否发生纤维化,而对于反映肝纤维化程度意义欠佳。通常来说,这类诊断模式包含相对简单且标化的实验室检测指标,这些指标在发生肝纤维化或肝硬化时,其血清或血浆浓度会发生相应变化。目前,我们已知的至少20多个诊断模型所涉及的参数中,其中一些与纤维化形成的病理生理改变无相关性,另一些可间接反映肝纤维化形成,仅有少数几项参数可直接反映纤维化的形成。这些参数通常包括反映细胞坏死的酶,如ALT、AST,凝血因子、转运蛋白、胆红素,还有一些细胞外基质相关指标。一般情况下在肝硬化患者中血小板计数会减少,所以血小板计数也包括在内[6-9]。
联合应用多项指标固然具有一定诊断优势,但同样也存在一些问题。常规的临床化学参数检测结果变异系数通常在3%~6%,而透明质酸、Ⅲ型前胶原氨基端肽和其他的基质代谢相关参数等变异系数从4%~12%,甚至更高,且不同实验室采用的检测系统不同,参考范围也不尽相同,也即对于这些参数缺乏标准化方法来确定统一的临界值和计算方法。这样因各独立指标检测存在误差,必然会导致多参数联合应用的评价系统存在相对更高的变异,实际应用中应注意检测系统的一致性。
随着近几年非创伤性诊断标志物的发展,出现了许多新的有价值的标志物,如采用流式细胞术检测具有特定细胞表面标志的细胞Fibrocytes、特殊分子的检测如骨形成蛋白-7,粒细胞集落刺激因子、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、巨噬细胞集落刺激因子、蛋白组学、糖组学等[9-12]。最新研究表明,N-糖组是一种新的有效肝脏疾病血清标志物[13]。
基因信息传递的中心法则是由DNA转录到RNA,RNA再翻译形成蛋白质,但这一信息流并未终止于蛋白质。而是在翻译成蛋白质后经过一系列的翻译后修饰才能形成具有生物学活性的物质。其中糖基化、磷酸化、乙酰化等是主要的翻译后修饰方式,是基因信息传递的延续。不仅仅是蛋白质可引发一系列的生物学效应,而且作为蛋白质的酶还可以催化合成许多各种类型的具有生物活性的分子, 糖类就是其中最重要的一类。
糖蛋白是由蛋白质结合糖链形成,其中N-糖蛋白都有一个共同肽序列:Asn-X-Ser/(/Cys),由肽链的天冬酰胺N端与寡糖链连接。N-糖蛋白在内质网/高尔基体中通过糖基化途径合成,是一种酶促的糖结合反应。大多数糖基化蛋白是分泌蛋白或膜结合蛋白,血清糖蛋白即是一种分泌性糖蛋白。最近10年来糖链分析技术主要有:(1)凝集素结合法。(2)高效阴离子交换色谱-脉冲安培检测。(3)核磁共振检测。(4)糖基转移酶受体活性检测。(5)质谱法。(6)荧光辅助毛细管电泳等。基于DNA测序仪的荧光电泳技术是近年来应用于糖链分析的一种新技术。这种技术有以下的优点:(1)样品需要量少 (如2μl血清)。(2)可采用标准化的仪器设备 (ABI DNA测序仪)。(3)高通量 (可用96孔板)。(4)高灵敏度。
研究发现N-糖组分析在肝脏疾病中,可以作为一种血清生物学标志物,有助于肝纤维化的监测及肝硬化和原发性肝细胞癌的诊断。根据N-糖组指纹图谱分析,比利时根特大学与中国的联合研究已经初步明确,采用N-糖组分析的手段可得到1~11个峰,依据标化的出峰时间及临床研究结果提示,可以将Peak 1、Peak 8比值的Log值用于肝纤维化的辅助诊断,并称为GlycoFibroTest,同理,Log(Peak 7/Peak 8)可用于肝硬化辅助诊断,并命名为GlycoCirrhoTest。Log(Peak 9/Peak 7) 称为GlycoHCCTest,可用于原发性肝细胞癌辅助诊断。因此N-糖分析是目前值得关注的、具有应用前景的、用于辅助肝病(肝纤维化、肝硬化、肝癌)诊断的重要手段[13,14]。
参  考  文  献
[1]Gressner AM, Weiskirchen R. Modern pathogenetic concepts of liver fibrosis suggest stellate cells and TGF-beta as major players and therapeutic targets. J Cell Mol Med, 2006, 10: 76-99.
[2]Flisiak R, Maxwell P, Prokopowicz D, et al. Plasma tissue inhibitor of metalloproteinases-1 and transforming growth factor beta 1 - Possible non-invasive biomarkers of hepatic fibrosis in patients with chronic B and C hepatitis. Hepatogastroenterology, 2002, 49: 1369-1372.
[3]Gressner AM, Yagmur E, Lahme B, et al. Connective tissue growth factor in serum as a new candidate test for assessment of hepatic fibrosis. Clin Chem, 2006, 52: 1815-1817.
[4]Gressner OA, Lahme B, Demirci I, et al. Differential effects of TGF-beta on connective tissue growth factor (CTGF/CCN2) expression in hepatic stellate cells and hepatocytes. J Hepatol, 2007, 47: 699-710.
[5]Tran A, Benzaken S, Saint-Paul MC, et al. Chondrex (YKL-40), a potential new serum fibrosis marker in patients with alcoholic liver disease. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2000, 12: 989-993.
[6]Rosenberg WM, Voelker M, Thiel R, et al. Serum markers detect the presence of liver fibrosis: a cohort study. Gastroenterology, 2004,127: 1704-1713.
[7]Adams LA, Bulsara M, Rossi E, et al. Hepascore: an accurate validated predictor of liver fibrosis in chronic hepatitis C infection. Clin Chem, 2005, 51: 1867-1873.
[8]Parkes J, Guha IN, Roderick P, et al. Performance of serum marker panels for liver fibrosis in chronic hepatitis C. J Hepatol, 2006, 44: 462-474.
[9]Quan TE, Cowper S, Wu SP, et al. Circulating fibrocytes: collagen-secreting cells of the peripheral blood. Int J Biochem Cell Biol, 2004, 36: 598-606.
[10]Tacke F, G鋌ele E, Bataille F, et al. Bone morphogenetic protein 7 is elevated in patients with chronic liver disease and exerts fibrogenic effects on human hepatic stellate cells. Dig Dis Sci, 2007, 52: 3404-3415.
[11]Kuhn J, Prante C, Sch鰊 S, et al. Measurement of fibrosis marker xylosyltransferase I activity by HPLC electrospray ionization tandem mass spectrometry. Clin Chem, 2006, 52: 2243-2249.
[12]Poon TC, Hui AY, Chan HLY, et al. Prediction of liver fibrosis and cirrhosis in chronic hepatitis B infection by serum proteomic fingerprinting: a pilot study. Clin Chem, 2005, 51: 328-335.
[13]Liu XE, Desmyter L, Gao CF, et al. N-glycomic changes in hepatocellular carcinoma patients with liver cirrhosis induced by hepatitis B virus.  Hepatology, 2007, 46: 1426-1435.
[14]Zhao YP, Gao CF, Fang M, et al. Expression of N-glycome in sera of patients with hepatocellular carcinoma. Dier Junyi Daxue Xuebao, 2007, 28: 1280-1283. (in Chinese)
赵云鹏,高春芳,房萌,等.原发性肝细胞癌患者血清N-糖组的表达分析.第二军医大学学报,2007,28:1280-1283.

来源:中华肝脏病杂志

来源  肝纤维化的生物标志物研究现状

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